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说到JAK抑制剂 你不该只知托法替尼

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点击次数:525 更新时间:2018年08月28日11:34:23 打印此页 关闭

JAK/STAT信号通路

信号转导及转录激活蛋白是一类能与靶基因调控区DNA结合的胞质蛋白,是JAK的下游底物。STAT家族中包括STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5A、STAT5B及STAT6等7个成员。

JAK-STAT信号通路是多种细胞生长、活化、分化、凋亡及其功能发挥过程中重要的一条细胞内信号转导途径。JAK/STAT信号通路如图1所示。

图1 JAK/STAT信号通路示意图

JAK激酶是一类非常重要的药物靶点,针对这一靶点而研发的JAK抑制剂主要用于筛选血液系统疾病、肿瘤、类风湿性关节炎及银屑病等治疗药物。

JAK抑制剂研发管线

托法替尼,JAK3及JAK1的抑制剂,由辉瑞公司研发,于2012年11月获FDA批准上市,用于治疗成人患者的对甲氨喋呤应答不充分或不耐受的中度至重度类风湿性关节炎。系首个获批用于RA治疗的口服JAK抑制剂。之后于2013年3月获得日本PMDA批准上市,商品名为Xeljanz。2017年3月16日,辉瑞中国宣布,CFDA已正式批准辉瑞公司的口服JAK抑制剂的上市申请。据悉,该药物被批准用于对甲氨蝶呤疗效不足或对其无法耐受的中度至重度类风湿关节炎成年患者的治疗。

鲁索利替尼,JAK1及JAK2的抑制剂,由Incyte和诺华联合开发,于2011年11月获得美国FDA批准上市,其也是第一个获准的专门治疗骨髓纤维化的药物。2012年8月获得EMA批准,2014年7月获得日本PMDA批准上市。该药由Incyte在美国销售,商品名为Jakafi;由诺华在欧洲和日本销售,商品名为Jakavi。

表1 获FDA批准或处于临床中后期的JAK抑制剂

JAK抑制剂的开发早期,根据对JAKs生物学功能的了解,研究者预测了JAK抑制剂的一些特点。随着JAK抑制剂大规模临床试验的开展,当初的一些预测得到证实,但仍有一些关键问题没有定论。如表2所示。比如,JAK抑制剂的选择性问题该如何平衡?或许,随着研究的进一步深入,以及更多临床试验的展开,围绕JAK抑制剂的诸多疑问才能得到妥善解决。

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