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2022-03-03
Chem. Sci. 封面文章:新型同二聚抗菌肽,对抗超级细菌感染
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与传统抗生素不同的抗菌肽(AMP)具有多模式作用和强大的广谱抗微生物的特点,主要是宿主防御肽,已证明对一系列超级细菌的多药耐药 (MDR) 病原体具有显着的抗菌活性2。毒性低且具有多种细胞内靶标的富含脯氨酸AMP (PrAMP) 被认为是一类尤其具有前景的候选物,可用于合理设计以靶向革兰氏阴性病原体。2017年,Wenyi Li等人通过不同的化学修饰获得了富含脯氨酸抗微生物肽单体Chex1-Arg20,拓宽了其抗菌谱3。今年21日,Wenyi Li等人将重点放在了一类全氟芳族化合连接剂上,通过Chex1-Arg20C端硫醇添加到一系列双功能苯或苯基系链中,设计Chex1-Arg20的二聚化以确定肽方向和接头长度对抗菌活性的影响。

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抗菌试验证实二聚体本身显着增强Chex1-Arg20的抗菌作用,使用四氟苯6和八氟联苯7接头效果为显著 (上图结构),由此产生的二聚肽67对革兰氏阴性菌,特别是WHO重点列出的多重耐药的鲍曼不动杆菌表现出具有极好的有效作用,且没有细胞毒性。同时,通过杀伤动力学测定发现PrAMP 67有快速的杀伤速度,为进一步临床药理学动力学和药物开发提供了关键参数。

通过机理研究发现这种全氟芳族连接物具有显著的刚性和亲脂性,荧光报告分子进一步评估了包括对外膜和内膜的通透性以及膜电位变化。扫描氦离子显微镜成像分析确定了由PrAMPs 67引起的细菌形态学变化,对细菌膜去极化和膜完整性影响,从而导致膜破碎和细胞溶解。通过分子动力学模型计算PrAMP在混合磷脂膜双层上的潜在吸附和渗透机制,预测了反胶束状结构的形成,并在将八氟联苯二聚体-NHNH2 7插入脂双层中心后,膜完整性显著破坏。这些多重机制也进一步印证了这个类新型同二聚抗菌肽作为新一类抗生素的前景。

此外,他们此类PrAMP可以引起的应激反应产生活性氧也有助于细菌瓦解,进一步导致细胞死亡。炎症因子一氧化氮的减少进一步表明,PrAMPs可以中和来自鲍曼不动杆菌的脂多醣刺激巨噬细胞产生炎症因子,这是调节免疫反应的抗炎活性的关键因素这种作用可能有助于中和由细菌感染诱导的炎症,并增强宿主对细菌的先天免疫。在PrAMP的处理下,预成型细菌生物膜减少了50%以上,进一步证明了这些PrAMP的治疗应用潜力。

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总结该报道对新型同二聚抗菌肽PrAMPs 的研究突出了化学生物偶联应用的优势,二聚体抗菌肽的抗菌和抗生物膜活性的增强,以及它们在治疗应用中的免疫调节作用和对抗超级细菌的效力,为迫切开发新抗菌疗法的新时代提供了关于下一代 PrAMP 的开发进一步的机制细节。


文章链接Li, W. et al. Enhancing proline-rich antimicrobial peptide action by homodimerization: Influence of bifunctional linker. Chem. Sci. 2022, 13 (8), 2226-2237. https://doi.org/10.1039/D1SC05662J 

此稿由深圳大学叶婷根据最新发表的Chemical Science 封面文章进行总结。


参考文献

(1) Li, W.; Lin, F.; Hung, A.; Barlow, A.; Sani, M.-A.; Paolini, R.; Singleton, W.; Holden, J.; Hossain, M. A.; Separovic, F.; O’Brien-Simpson, N. M.; Wade, J. D. Enhancing proline-rich antimicrobial peptide action by homodimerization: Influence of bifunctional linker. Chem. Sci. 2022, 13 (8), 2226-2237.

(2) Li, W.; Separovic, F.; O'Brien-Simpson, N. M.; Wade, J. D. Chemically modified and conjugated antimicrobial peptides against superbugs. Chem. Soc. Rev. 2021, 50 (8), 4932-4973.

(3) Li, W.; O'Brien-Simpson, N. M.; Yao, S.; Tailhades, J.; Reynolds, E. C.; Dawson, R. M.; Otvos, L.; Hossain, M. A.; Separovic, F.; Wade, J. D. C-terminal modification and multimerization increase the efficacy of a proline-rich antimicrobial peptide. Chem. Eur. J. 2017, 23, 390-396.




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作者:此稿由深圳大学叶婷根据最新发表的Chemical Science 封面文章进行总结 来源:化学加网
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